UCLAC3S西木咖啡馆话题之五

如何治愈一颗受伤的心？七夕刚过，本期UCLA-C3S“西木咖啡馆”，咱们来聊一聊贴“心”的话题，说说如何治愈心（脏）（病）——C3S邀请到UCLA的博士后、心血管疾病研究专家高晨，来向大家讲讲作为全球头号杀手的心脏病。人们为什么会得心脏病？得了心脏病该如何治疗？而在心脏细胞的微观世界里，究竟是那些过程发生了异常，是哪些基因、RNA和蛋白质没有“履行义务”？这些在分子水平的新发现能为未来的心脏病治疗带来新的曙光吗？请待高晨一一道来。

心血管疾病研究的发展与未来

特约撰稿人：高晨

年本科毕业于南开大学

年博士毕业于UCLADpartmntofAnsthsiology（麻醉学系），Dr.YibinWang实验室

现为UCLADr.YibinWang实验室博士后

关于心血管疾病的统计数据

心血管疾病是全球头号杀手，囊括所有与心脏和血管系统相关的疾病。这些心脏和血管疾病又有着明确的分类，例如冠心病，脑血管疾病，周围末梢动脉血管疾病，风湿性心脏病，先天性心脏病以及深静脉血栓和肺血栓。在这些心血管疾病当中，冠心病，又称冠状动脉心脏病（coronaryhartdisas,CHD）是最常见的心脏疾病（图1）。

图1｜心血管疾病的分类

多年以来，心脏系统疾病一直是全球第一大疾病。美国心脏协会（AmricanHartAssociation）的专业统计数据表明，每年死于心脏病的人数远远多于其他各种疾病，包括癌症（图2）。尤其值得注意的是：心脏疾病的发病率随年龄增长而增加，而在老年人中的发病率尤其之高。据世界卫生组织学会统计，心血管疾病造成的死亡病例中，至少有四分之三发生在低收入和中等收入国家，心血管疾病使低收入和中等收入国家负担沉重。

图2｜年心血管疾病死亡人数（蓝色）与癌症死亡人数（红色）比较

心血管疾病的诱发因素

近些年来，随着生活水平的提高，心血管疾病的发病原因也越发多样化和个体化。在这些造成心血管疾病的个体因素当中，直接因素包括不健康的饮食、缺乏体育运动、烟草和酒精的摄入。这些患心血管疾病的病人还常常伴有高血压、超重、肥胖以及糖尿病等症状。值得庆幸的是，由于不健康的生活习惯而造成的心血管疾病的发病率是可以通过改善个人生活习惯而降低的。

当然，除了不健康的生活方式等个体因素之外，心血管疾病也具有遗传性，相关基因或其他生物大分子的功能异常都可能导致其发生，比如冠状动脉心脏病（冠心病）。据NationalHart,LungandBloodInstitut介绍，冠心病主要是由胆固醇或血凝块阻塞冠状动脉，造成心脏供血不足所造成的。如图3所示：正常人心脏由冠状动脉输送正常的血流，然而患者的血管被血凝块阻塞，有氧的血液输送量不足，造成了心脏缺血。一方面，肥胖、糖尿病等多种因素都可以诱发冠心病的发生；另一方面，也有很多研究表明，遗传因素在此疾病当中有着不可忽略的影响。年的一项在日本人口中进行的全基因组关联分析（Gnom-widassociationstudy,GWAS)表明，基因LTA（inflammatorycytokinlympotoxin-a）中的两个单核苷酸多态位点SNP(rs;rs)都与冠心病有显著相关性。还有研究发现，LTA中的其他单核苷酸多态位点也与欧洲人口的冠心病显著相关。除了SNP之外，研究发现microRNA的表达水平也与冠心病的发病有着紧密联系。

图3｜冠状动脉心脏病成因示意图

心血管疾病中的mRNA可变剪接

在真核生物的转录组当中，基因的数量和不同的RNA种类共同决定了真核生物转录组的复杂程度。不同的RNA可以由不同的基因转录而成，也可以由同一个基因转录后通过不同的可变剪接来产生。由不同的RNA所翻译出的不同的蛋白质有会具有不同的结构、活性以及组织特异性。近年来，新的测序仪器和数据算法的改进，使得对真核生物转录组的研究取得了前所未有的进展。在这些新的测序方法中，又以RNA-Sq最具代表性和广泛应用。在我们实验室的前期研究中，我们以RNA-Sq作为主要实验手段，比较实验室中建立的作为心力衰竭模型的小鼠和具有正常心脏功能小鼠的转录组。我们的实验表明，在正常心脏由于外界刺激而引发的心力衰竭过程中，有很多基因的表达量发生了变化——这些变化不仅来自转录水平的调控，还有很大一部分是来自mRNA可变剪接水平的调控——从而产生了不同的mRNA，继而产生不同活性的蛋白质，如图4所示。值得注意的是，此前的研究表明，在心肌细胞病理性肥大以及心力衰竭的过程当中，心肌细胞会重新表达各种本来在新生细胞中才会表达的转录因子以及microRNA；而我们实验室对RNA可变剪接的研究分析进一步证实了这个理论——在心力衰竭状态下的心肌细胞所表达的mRNA剪接体与新生心肌细胞相同。

图4｜正常心脏和衰竭心脏中RNA的可变剪接

心脏病的治疗方案

近年来基因组学以及新的测序方式的发展大大促进了我们对心血管疾病发生的分子机制的理解，研究发现的很多与心脏病相关的基因也可作为新的药物作用靶点，前景广阔。就目前来说，心血管疾病主要是通过药物治疗，这些药物作用于心血管细胞信号转导通路中的一些酶和蛋白。例如在美国，一项有大量患者参与的临床试验就是以西地那非（Sildnafil）来治疗心血管疾病的。

如图5所示，西地那非是心肌细胞中磷酸二酯酶5（PDE5A）的选择性抑制剂，可以刺激一氧化氮与其受体结合，进而激活心肌细胞当中可溶性鸟苷酸环化酶，进而激活细胞中cGMP，激活蛋白激酶G(PKG)和蛋白激酶A(PKA)。PKG和PKA可协同作用并调节心肌细胞中钙离子的含量，从而缓解由心肌细胞缺血所导致的心脏病。今年，以选择性抑制心肌细胞中磷酸二酯酶9的抑制剂也准备投入临床试验。

图5｜西地那非的抑制通路以及作用原理

除抑制剂之外，近年来，以干细胞为主的心血管疾病的治疗措施也不容忽视。例如年一项发表在Natur杂志上的研究表明，以三种转录因子Gata4,Mf2c,Tbx5所诱导的、从心脏纤维细胞所分化而成的心肌细胞，不仅具有正常心肌细胞的组织结构和基因表达谱，这些细胞在导入小鼠体内之后，还可以修复小鼠由急性心肌缺血而引起的心脏功能异常。

参考文献：

1.世界卫生组织媒体中心：心血管疾病实况报道第号

2.Molculargnticsofcoronaryartrydisas.JournalofHumanGntics,July.

3.ThrolofmicroRNAsincoronaryartrydisas:Frompathophysiologytodiagnosisandtratmnt.AthrosclrosisAug24,.

3.GlobalimpactofRNAsplicingontranscriptomrmodlinginthhart.JZhjiangUniv-SciB(BiomdBiotchnol),.

4.ChronicinhibitionofcyclicGMPphosphodistras5Aprvntsandrvrsscardiachyprtrophy.NaturMdicin,January.

5.Invivorprogrammingofmurincardiacfibroblastsintoinducdcardiomyocyts,Natur,May.

6.Amricanhartassociation,Statistics.

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