NT-proBNP生化特性
脑钠肽（Brainnatriureticpeptide，BNP），又叫B型利钠肽、B型钠尿肽，因首次是从猪脑中分离得到并具有强力的利钠、利尿、扩血管和降血压作用而得名。除了BNP以外，人们还发现了ANP、CNP、DNP、RNP等利钠肽家族成员，其功能是维持循环系统容量、渗透压和压力调节的稳态。
BNP主要存在于心室隔膜颗粒中。当发生心力衰竭时，心室压力或容积超负荷，心室肌细胞被过度拉伸，刺激心室隔膜颗粒释放BNP到血液循环中，引起血中BNP水平的升高。因此临床上可通过检测血液中BNP水平以了解心脏功能的变化。
N末端B型利钠肽原或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和BNP具有相同的生物来源，均用于临床检测。心室肌细胞在受到压力刺激后，产生含个氨基酸的B型利钠肽前体（pre-proBNP），随后去除信号肽，形成含个氨基酸的BNP前体（proBNP）。proBNP在内切酶的作用下裂解成含76个氨基酸、无生物活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸、有生物活性的BNP（图1）。两者以1:1的比例释放到血液中，尽管两者在体内的清除方式不同，但是大多数生理和病理状态下，两者在血液中的水平呈现一定的相关性。所以两者均可用于心力衰竭的诊断和预后评估。
图1NT-proBNP与BNP的生成过程。
知识卡片：氨基酸具有一个氨基（NH2）和一个羧基（COOH），分子结构为NH2-R-COOH（R为其他分子基团）。氨基酸通过氨基和羧基的缩合形成多肽链或蛋白质，例如：
NH2-R1-COOH＋NH2-R2-COOH→NH2-R1-CONH-R2-COOH（二肽）＋Ｈ2O
因而形成的多肽链会有氨基端（NH2，N末端）和羧基端（COOH，C末端）之分。NT-proBNP就是指proBNP裂解后靠近N末端的部分，靠近C末端的部分就是BNP。
BNPvsNT-proBNP
BNP
NT-proBNP
成份
32个氨基酸
76个氨基酸
生物活性
有
无
半衰期1*
20分钟
分钟
清除机制
通过中性内肽酶和受体清除，部分通过肾脏清除
主要经肾脏清除
体外室温稳定性2*
4小时
72小时以上
CHF诊断
（合适的cut-off值）
＜pg/ml（排除HF）
~pg/ml（灰区值）
＞pg/ml（诊断HF）
＜75岁，＜pg/ml；
＞75岁，＜pg/ml（排除HF）
＜75岁，＞pg/ml；
＞75岁，＞pg/ml（诊断HF）
检测手段
床旁检测或实验室检测
床旁检测或实验室检测
是否受重组BNP药物影响3*
是
否
注：1*半衰期越长，体内的浓度越高，易于检测；另外，能反映更长时间段内心脏功能的变化。
2*稳定性越好，越有利于检测。降解过快，检测结果无法如实反映心功能变化。
3*一般的检测方法无法区分重组BNP（奈西立肽，nesiritide）和人体自身产生的BNP，因而检测NT-proBNP更能反映心衰患者治疗的效果。（张真路.中华检验医学杂志.,35(10):-7）
NT-proBNP参考值（图2）
图2NT-proBNP结果值解读示意图。
美国FDA和Roche公司建议的健康人群的参考值为：75岁，NT-proBNPpg/mL；≥75岁，NT-proBNPpg/mL。
急性心力衰竭的排除截点为：pg/mL，不受年龄限制。急性心力衰竭的诊断截点为：50岁，≥pg/mL；50-75岁，≥pg/mL；75岁，≥pg/mL。
——摘自年《NT-proBNP临床应用专家共识》
1）为什么NT-proBNP的参考值要根据年龄进行分层？
在人体中NT-proBNP主要通过肾脏进行清除，血液中NT-proBNP水平与肾小球滤过率呈相反关系。即使是健康人，随着年龄的增加，肾功能也会不断衰退，因而血中NT-proBNP水平会逐渐升高。基于此，为了提高NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性，特根据年龄对各参考值进行校正。
2）如何理解正常参考范围、急性心力衰竭的排除截点、诊断截点？
正常参考范围是指绝大多数正常人（排除了可能影响NT-proBNP水平的因素，如严重的肾脏疾病）的NT-proBNP的浓度范围。在该浓度范围内，心衰（无论是急性还是慢性）可能性低。
心力衰竭包括急性心力衰竭和慢性心力衰竭两种。两者在临床表现上存在差异。一般地，急性心力衰竭患者NT-proBNP水平总体高于慢性心力衰竭患者。为了提高诊断的特异性，减少急诊资源的浪费和过度医疗（慢性心衰患者按急性心衰治疗），特根据年龄分层设置了新的诊断截点和排除截点。排除截点是指低于此截点，不考虑急性心衰。诊断截点是高于此截点，急性心衰可能性高。
3）位于年龄分界点或诊断截点及其附近时，如何判读？
年龄分层的主要目的是校正肾功能下降对NT-proBNP水平的影响，提高诊断的灵敏度和特异性。对于位于年龄分界点（如50岁、75岁）及其附近的人群来说，采用较低的年龄段的诊断截点，灵敏度相对较高，而采用较高年龄段的诊断截点，特异性较好。临床医生可结合其他指标做进一步判断。
在结果判读时，需要记住任何一个检测指标都不能给出一个“非黑即白”的结果，因而将检测数值理解为疾病的可能性和严重程度要比理解成有无的意义更大。NT-proBNP是心力衰竭的标志物，因而其水平与心力衰竭的可能性、心力衰竭的严重程度相关。NT-proBNP水平大于某诊断截点，仅说明存在心力衰竭的可能或者心力衰竭可能性较高，但不一定是心力衰竭。因而即使是小于某诊断截点但是又在该诊断截点附近时，也需要考虑心力衰竭的可能。
NT-proBNP的临床应用
1、急性呼吸困难的鉴别诊断
急性呼吸困难的原因主要有心源性和肺源性两大类（表1）。两者的治疗方案和预后是不同，及早鉴别并治疗能最大限度的缩短治疗时间，提高治疗效果。
新西兰Christchurch研究显示，急性心力衰竭患者的NT-proBNP水平明显高于其他原因所致的急性呼吸困难（COPD（慢性阻塞性肺炎）、肺炎、哮喘、肺癌并发症、肺栓塞、间质性肺病等）患者。（Lainchburyetal.JAmCollCardiol.,42:-）
表1NT-proBNP中度升高但无急性心衰患者的呼吸困难原因
疾病
占比
疾病
占比
COPD/哮喘
12%
肺栓塞
3%
肺炎/支气管炎
12%
肺动脉高压
1%
ACS/胸痛
12%
心包炎
1%
心律失常/心动过速
8%
其他
21%
肺癌（含转移性）
5%
包括：贫血、肿瘤、胃肠道疾病、睡眠障碍、感染性休克
焦虑状态
5%
原因不明
19%
Source:vanKimmenadeetal.AmJCardiol.,98(3):-
ICON研究在以往工作的基础上综合分析，指出了NT-proBNP诊断心力衰竭的最佳截点为pg/mL。由于年龄对其有明显影响，随后根据年龄分组，分别采用pg/mL、pg/mL和pg/mL为截点（表2），可将总体阳性预测提高至88%，并不降低总的敏感性或特异性。这样虽然不单一截点策略更复杂，但是NT-proBNP用于年轻心力衰竭患者的敏感度增高，老年心力衰竭患者的特异性增强。（Jamuzzietal.EurHeartJ.,27:-）
表2NT-proBNP鉴别呼吸困难患者病因是否是急性心力衰竭的最佳截点
项目
年龄（岁）
NT-proBNP水平（pg/mL）
诊断心衰
＜50
＞
50-75
＞
＞75
＞
灰色区域
急性心衰可能性低，不排除慢性心衰，同时考虑有无肾脏疾病或肺部疾病
排除心衰
非年龄依赖性
≤
注：1、体重过重、存在肾功能损害时无需调整诊断和排除截点，除非偶尔有年轻患者存在显著的慢性肾脏疾病或者患者存在严重的肾脏疾病。
2、约有20%的急性呼吸困难患者NT-proBNP位于灰区。在急性心力衰竭引发的呼吸困难患者中，灰区多见于症状较轻的心力衰竭、舒张性心力衰竭以及体重指数增高者。因而灰区并不代表良性预测，更不能代表阴性结果。
需要注意的是，上述诊断截点有特定的适用范围，即主要针对急性呼吸困难的患者，因此不能用于慢性心力衰竭的鉴别诊断。
2、急性心衰的治疗监测和预后评估
急性心力衰竭治疗有效者NT-proBNP水平迅速降低。NT-proBNP水平不降或者升高提示治疗无效或者疾病加重，是调整或更改治疗方案的依据。
连续检测NT-proBNP对治疗效果评估和预后有价值。由于NT-proBNP水平升高的幅度因病理不同而不同，即使在同一个体中也有显著的生物学变异，因而建议用治疗前后NT-proBNP水平变化的百分比作为治疗有效的依据（表3）。
表3使用NT-proBNP评估治疗效果的情况分析
可能情况
处置建议
有治疗前NT-proBNP数据
NT-proBNP下降＞30%，考虑治疗有效
无治疗前NT-proBNP数据
以NT-proBNP降到0pg/mL以下为治疗目标
在预后方面，NT-proBNP不仅适用于心源性呼吸困难，同样也适用于肺源性呼吸困难。临床研究显示，入院时血浆NT-proBNP的水平与住院期（7天）、近期（2-3个月）、远期（1年内）的死亡风险相关。NT-proBNP越高，死亡风险越大。一般地，NT-proBNPpg/mL提示心衰患者近期死亡风险高，NT-proBNP0pg/mL提示心衰患者远期死亡风险高（《中国心力衰竭诊断和治疗指南》；Jamuzzietal.EurHeartJ.,27:-；Januzzietal.AmJCardio.,95:-）。
3、慢性心力衰竭的诊断
国外一些研究对NT-proBNP在有症状来门诊就诊的患者中排除心衰的价值进行探讨，一致认为NT-proBNP可以作为排除心力衰竭的指标，对门诊患者具有极高的阴性预测值（疾病阴性/检测阴性）（Gustafssonetal.JCardiacFail.,11:s15-20；Zaphiriouetal.EurJHeartFail.,7(4):-）。采用正常参考值作为排除截点，可以到达92%-%的阴性预测值（表4）。
表4NT-proBNP与慢性心力衰竭的诊断
项目
年龄（岁）
NT-proBNP水平（pg/mL）
心衰可能
≤75
＞
＞75
＞
正常
≤75
≤
＞75
≤
慢性心力衰竭的诊断截点难以确定，超过正常参考值都可怀疑心衰。原因是慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平总体低于急性心力衰竭，需要作出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有NT-proBNP不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动等。因而心力衰竭的诊断应遵循相关的流程（《欧洲急性与慢性心力衰竭诊疗指南》ESC）。
临床上怀疑为
慢性心力衰竭的患者
↓↓
临床检查、心电图、胸片和超声心动图检查
↓↓
检测NT-proBNP和BNP
排除心衰
灰色区域
诊断心衰
pg/mL
诊断不确定，需作进一步的鉴别诊断
pg/mL
4、慢性心力衰竭的预后与治疗监测
NT-proBNP水平是慢性心力衰竭最强的独立预后因素之一，与患者近期、远期死亡风险相关。Val-HeFT研究发现就诊时怀疑心力衰竭的患者其NT-proBNP每增加pg/mL，病死率增加3.8%，住院率增加3%。国内临床研究也显示以pg/mL为界，NT-proBNP水平较高组因心脏病再次入院和心因性死亡率是NT-proBNP水平较低组的4.63倍（远期，随访天）；而以0pg/mL为界，NT-proBNP水平较高组的死亡风险是NT-proBNP水平较低组的48.8倍（近期，随访3个月）。（史晓敏等.中华检验医学杂志.,29(1):27-30；董静等.临床医学.,27(7):83-85）
对于慢性心力衰竭，任何时间单次测定，均有助于危险分层，而连续检测NT-proBNP更有助于判断远期预后。同时将NT-proBNP与心肌损伤标记物（如心肌肌钙蛋白）及影像学结合，能获得更多的预后信息，因此建议用于每一位患者的预后评价。
临床观察显示，有效的心力衰竭治疗会伴随NT-proBNP的下降。但是以NT-proBNP检测指导心衰的治疗（使NT-proBNP尽可能到达设定的NT-proBNP靶目标）并未取得显著的效果，即使获得收益的患者也多是75岁以下的患者（Pfistereretal.JAMA.,:-；Lainchburyetal.JAmCollCardiol.,55:53-60）。这可能与心肾功能的恢复能力有关，年龄越小的患者，心肾功能越容易恢复。因此对于年龄较小的患者可考虑在兼顾生活质量的基础上，尽可能地降低NT-proBNP水平。
5、冠心病的预后
对于冠心病（无论是ACS还是稳定性冠心病）患者，心肌缺血缺氧导致心室舒缩功能障引起心肌牵拉是导致NT-proBNP分泌的重要原因。NT-proBNP增高的程度与心肌梗死的范围、位置以及左心室功能不全的程度相关。
大量研究显示NT-proBNP与冠心病患者的近期或远期心血管死亡和全因死亡密切相关。一项针对进行心肌梗死患者的临床研究发现，以NT-proBNP水平75百分位为界，患者入院时NT-proBNP的水平较高者1个月、6个月和12个月的死亡风险分别是NT-proBNP的水平较低者的4.10、5.56和4.00倍。针对无心力衰竭症状的稳定性冠心病患者的临床研究也发现，其NT-proBNP与以后发生的心血管事件相关。
综上，NT-proBNP是冠心病的独立预测预后因素，有助于预测以后发生心力衰竭和死亡的风险。如果结合临床判断和超声心动图参数，可以进一步提高预后判断能力。具体应用见表5。
表5NT-proBNP测定在冠心病患者预后评估中的应用
冠心病类型
处置建议
ACS（急性冠脉综合征）
就诊时即检测NT-proBNP，作为预后判断和治疗决策的依据。并建议在24-72h后和3个月后复查NT-proBNP
稳定性冠心病
建议间隔6-8个月测定一次NT-proBNP，作为预后判断的参考。在临床考虑病情有进展时，建议复查。
影响NT-proBNP测定因素
2剧烈运动会引起NT-proBNP一过性升高，因此抽血前应避免剧烈运动。
2非心力衰竭因素，如心肌缺血、心房颤动、败血症、烧伤、卒中、肺部感染、肺癌、肺动脉高压、肺栓塞以及肾功能严重低下可导致NT-proBNP轻度升高。这些因素均为心力衰竭危险因素，因而在此种情况下也要立即查找病因，及时干预，以减低心力衰竭发生的风险。
2有研究表明，肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。而ACE-I、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使NT-proBNP浓度降低。另外，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。因此需要在进行药物治疗前测定NT-proBNP的基础水平，作为诊断、预后和疗效评估的参考。（刘长海.中国社区医师医学专业.,5:）
2对于二尖瓣狭窄或者急性二尖瓣回流的患者或者心脏射血分数正常的心衰患者，即使症状很严重，NT-porBNP也可能水平较低。对于心衰发作时间低于1h的患者，NT-proBNP可能仍保持较低水平。因此对于NT-proBNP阴性而临床上高度怀疑心衰的病人也应立即查找原因。（年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》）
NT-proBNP与心功能分级
大量临床研究均表明，慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平与心力衰竭的严重程度相关，并随着心功能分级（NYHA，见表6）的增加而升高。但是NT-proBNP并不适合NYHA分级，原因如下：
1）NYHA依据的是病人的自我评估,具有一定的主观性,易受心脏受累部位及个体间病理生理状态差异的影响，如当左心衰竭发展为全心衰竭时，其呼吸困难症状反而是会有所减轻，部分心绞痛也被描述为呼吸困难（董静等.临床医学.,27(7):83-85）。
2）许多非心血管疾病如肥胖、肺部疾患、睡眠呼吸暂停综合征、胸腔积液、焦虑症等也会引起呼吸困难。而此时NT-proBNP可能不高（董静等.临床医学.,27(7):83-85）。
3）肾脏功能对NT-proBNP水平影响较大，所以使用NT-proBNP进行NYHA分级时还需要考虑肾脏功能的影响，但是肾脏功能对NT-proBNP的影响却难以定量，因而影响了NYHA心功能分级。
表6NYHA心功能分级
分级
症状
Ⅰ级
活动不受限，日常体力活动不引起明显的气促、疲乏或心悸
Ⅱ级
活动轻度受限，休息时无症状，日常活动可引起明显的气促、疲乏或心悸
Ⅲ级
活动明显受限，休息时可无症状，轻于日常活动即引起明显的气促、疲乏或心悸
Ⅳ级
休息时也有症状，稍有体力活动症状即加重。任何体力活动均会引起不适。如无需静脉给药，可在室内或床边活动者为IVa级，不能下床并需静脉给药支持者为IVb级
注：NYHA，NewYorkHeartAssociation，纽约心脏病协会。
NT-proBNP与其他指标的比较
ST2
可溶性ST2存在于心肌细胞中，可阻断IL33的抗心肌肥大和抗心肌纤维化的作用，因而与心肌细胞纤维化导致的心力衰竭及其严重程度相关。但是ST2同时也存在与淋巴细胞中，参与哮喘、肺纤维化和风湿性关节炎等病理过程，因而特异性较差（54%）（张堃等.中国心血管杂志.,17(4):-；温继梨等.中国医学导报.,10(2):76-80）。
半乳糖凝集素-3
半乳糖凝集素-3（Gal-3）在组织中分布广泛，其中巨噬细胞是Gal-3的主要产生细胞。Gal-3能促进炎症反应过程增加血管内皮损伤程度，同时也可促进巨噬细胞吞噬氧化型LDL，最终加速动脉粥样硬化的形成。因此Gal-3主要与动脉粥样硬化相关，而与心力衰竭相关性不强，但是在心力衰竭的预后方面，Gal-3具有重要价值。（李庆宽等.心血管疾病进展.,34(3):-）
MR-proANP
MR-proANP是N末端心房利钠肽原（NT-proANP）的中间区段。心房利钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）贮存于心房，当心房容量或压力负荷过重引起牵张刺激时，proANP裂解生成N末端proANP（NT-proANP）和ANP，并释放到血液循环中发挥生理作用。MR-proANP同样与心力衰竭相关，可用于心力衰竭的诊断、严重程度评估和预后。但是由于临床研究较少，尚无统一的参考值和诊断截点。同时由于MR-proANP同样受到肾脏功能等因素的影响，诊断价值仅仅与已广泛应用的NT-proBNP相当，因此这也限制了其在临床的应用。
