作者：天津医大二院李广平
冠状动脉微血管功能障碍的临床情况
众所周知，在冠状动脉造影证实心外膜冠状动脉无明显阻塞的情况下，仍可能会出现心肌缺血。这种心肌缺血往往与冠状动脉微循环的异常有关。冠状动脉微血管功能障碍有以下四个主要的临床表现：
（1）微血管功能障碍但没有冠状动脉狭窄的冠心病
急性冠脉综合征患者可以发生有无显著冠状动脉造影显示的心外膜冠状动脉异常，常与冠状动脉粥样硬化危险因素（如肥胖、糖尿病、高血脂、高血压、吸烟者）合并存在。心绞痛可以发生在正常的心外膜冠状动脉和但功能性测试结果异常的患者。这被称为X综合征或微血管性心绞痛，在妇女中更普遍[1]，这种微血管功能障碍有部分是可逆的。
（2）微血管功能障碍，同时有心肌疾病
在原发性心肌病（扩张型及肥厚型）、心脏瓣膜疾病（如主动脉瓣狭窄）、心脏衰竭的病人和在心脏移植者，亦存在有心肌缺血，推测与微血管负性重构有关，这种微血管功能障碍可能会引起心肌缺血，有独立的预后价值[2]。药物治疗是否有效尚不清楚。有认为冠状动脉微血管功能障碍是一系列心肌病的疾病进展的最后的共同致病途径。
（3）微血管功能障碍，同时有冠状动脉粥样硬化性心脏病的存在
可在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征中存在，冠状动脉微血管功能障碍被认为是心绞痛持久的机制，尽管已行成功的血运重建，高达30％的患者在早期后仍有持续心绞痛，这可能会支持这一假设，即持续的的微血管功能障碍，导致了心肌缺血。由于有冠状动脉阻塞影响血流，微血管功能的评估常较前述两种情况困难。有一些证据显示，对微血管功能障碍的干预可能会改善心肌缺血的临床转归。
（4）医源性冠状动脉微血管功能障碍
主要是发生在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中，成功的PCI术后，尽管有通畅的冠状动脉动脉，冠状动脉微血管功能也可能受损。多种机制也许可以解释在急性心肌梗死（AMI）经皮冠状动脉介入治疗中无复流或慢血流现象。微血管完整性的损伤被认为是最重要的原因。
冠状动脉微血管功能障碍的发病机制
有多种病理生理机制，包括微血管结构和功能异常，以及血管外的变化，可以解释冠状动脉微血管功能障碍的原因（见表1）。不同的临床情况有着不同的机制，而在特定情况下也有可能有一种以上机制的共同作用。
表1冠状动脉微血管功能障碍发病机制
发病机制
发生原因
结构性改变
血管腔阻塞
血管壁浸润
血管重塑
血管密度相对稀少
前小动脉纤维化
功能性改变
内皮功能障碍
平滑肌功能障碍
血管舒缩自律性障碍
血管外因素
血管受压
舒张时间减少
急性冠脉综合征及PCI后的微栓塞
浸润性心脏病（即：Anderson-Fabry心肌病）
肥厚性心肌病、高血压
主动脉瓣狭窄、高血压
主动脉瓣狭窄、高血压
吸烟、高脂血症、糖尿病
肥厚性心肌病
PCI
主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病、高血压
主动脉瓣狭窄
冠状动脉微血管功能障碍的意义
现有研究提示，微血管功能障碍的是否存在及程度与心血管事件的风险相关[3,4]，虽然与有心外膜冠状动脉阻塞冠心病相比，在没有心外膜冠状动脉阻塞冠心病的ACS有较低的死亡风险，但其预后也不是完全良性的，尤其是当出现有微血管血管功能障碍者。AMI经皮冠状动脉介入治疗时无再流现象的患者有较差的心血管预后。在一项成功的单支血管PCI的研究中，随访的中位数为7.7年，冠状动脉微血管血管功能障碍的存在预示着疾病的进展和心血管不良事件[3]。另在一项观察有和无心外膜冠状动脉阻塞冠心病的冠状动脉微血管功能的研究[2]，内皮依赖性血管反应，（但不包括内皮独立的反应），以及病人的年龄、体重指数，在随访中被认为是急性心血管事件预测因素。在一组仅有中度心外膜冠状动脉阻塞的冠心病的例患者随访中[5]，所有重大不良心脏事件，包括心肌梗死，冠状动脉血运重建或心脏猝死，都发生在存有严重的冠状动脉微血管功能障碍的患者。
评估冠状动脉微血管功能
因为冠脉微循环的微小，以及现有的影像技术的有限的分辨率，直接可视化和形态学评估人体内冠状动脉微血管在目前是不可能的。因此，评估通常是基于评估其生理和功能特性[6]，包括非侵入性和侵入性的方法。在一般情况下，这些技术可分为三类：（1）可诱导心肌缺血的评估技术;（2）心肌灌注缺损;（3）冠脉流量最大充血反应评估。
在无心外膜冠状动脉阻塞的情况下，冠状动脉微血管控制总的冠脉阻力，是调节心肌血流量的关键，因此可诱导心肌缺血、心肌灌注缺损或受损的冠状动脉血流储备（CFR），可作为冠状动脉微血管功能障碍的指标。评价是用指示剂或示踪剂在流经心肌组织时，根据其分布及稀释的速度来定性或定量评估微血管功能。
在血管最大扩张下，心肌血流量可以增加三至五倍，这主要是微血管的功能，在最大充血药物诱导的心肌血流量的测量是冠状动脉微血管功能的非侵入性评估的基础。因此，心肌血流储备是首选。然而，大多数技术不允许孤立地测量心肌微血管所贡献的总心肌血流量，主要是冠状动脉循环三个主要腔室对心肌血流总的影响，在有明显心外膜冠状动脉阻塞冠心病者，并不能单独测量心外膜冠状动脉对冠脉总阻力的影响。
（1）非侵入性的方法
单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像(MR)评估冠状动脉微血管功能
单光子发射计算机断层显像（SPECT）负荷心肌灌注显像被广泛用于非侵入性冠心病的筛选，可以用来测量不同区域的相对心肌血容量。但不能测量绝对心肌血流量。此外，空间分辨率通常很低，记录时间长。因此，SPECT心肌灌注显像较少用来测量心肌血流储备。
通过静脉注射钆，磁共振心肌灌注显像可以检测心肌缺血的心肌血流量的评估。被检测到的心肌灌注缺损，这可能是由于冠状动脉疾病，也有可能是微血管功能障碍。通常在传统的磁场强度下，由于需要快速采集序列，图像信号低，临床亦较少运用。
用静脉注射造影剂心脏计算机断层扫描（CT）扫描，可以有更好的空间分辨率和采集时间短，可以量化心肌血流量。至少需重复一次剂量静脉注射对比剂才能测量心肌血流储备。此外，门技术可能是这样的测量所必需的，因此，必要的高辐射剂量限制了CT扫描评估冠状动脉微血管功能的常规应用。
这三种技术都不能评估有心外膜冠状动脉阻塞冠心病的微血管功能。
正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描（PET）
PET被认为是绝对的心肌血流量（毫升/克/分钟）定量化测量的金标准。在动物实验中，用15O标记的水、13N标记的氨作为示踪剂通过PET扫描，与用放射性标记的微粒作为示踪剂测得的心肌血流量的绝对值，两者之间有着良好的一致性[7]。PET扫描在临床实践中仍然没有得到充分利用，其临床应用限制主要因素是费用的昂贵。
超声心动图评估冠状动脉微血管功能
超声心动图
多普勒超声心动图，已被用于通过测量CFR来评估冠状动脉微血管功能。CFR是在基础状态到最大充血状态的冠状动脉血流速度的比例来计算得出数值。经胸或经食管超多普勒超声心动图均可测得冠状动脉血流速度，在胸骨旁在不同的切面可观察到前降支中远部段、后降支、回旋支。经胸超声心动图获得的冠脉流量的图像质量往往不是太理想，这种技术具有挑战性。
使用高频探头，二次谐波成像，静脉注射超声造影剂有助于提高经胸超声心动图CFR测量的可行性。中到远端左前降支历来是最常用的经胸超声心动图检查的CFR的动脉。经胸负荷超声心动图测量CFR与用多普勒血流导丝和其它的侵入性技术有良好相关性[8]，左冠状动脉主干、左前降支近端部分、左回旋支、右冠状动脉在经食管超声心动图也可被观察到。但是，只有左前降支或回旋动脉近端部分可用脉冲多普勒可靠地测量获取血流速度。
冠脉流量是一个舒张期优势的的双相血流，因心脏运动，在整个心动周期取得完整的频谱显示常困难。CFR通常由基础和最大充血状态的舒张期血流速度峰值的比值计算得出。脉冲多普照勒测定的时间-流速积分和平均冠状动脉流速也可被用来计算CFR。
如前所述，使用CFR评估冠状动脉微血管功能的的前提条件是除外心外膜冠状动脉阻塞对血流的影响。因此，不先排除冠状动脉疾病，用多普勒超声心动图测得的CFR不能用来评估冠状动脉微血管功能。CFR的另一缺点即是：作为一个比值，用来评价冠状动脉微血管功能，很大程度上依赖于基础状态的血流速度。而基础状态的流速有很多影响因素，如危险因素、食物摄入量、荷尔蒙状态、同时的用药情况和年龄，因此，作为衡量冠状动脉微血管功能一种评估方法，CFR可能更适合评估同一患者对某种干预的反应，或随访的变化，而不是患者间的比较。
用超声心动图测出的CFR评价冠状动脉微血管功能已被证明对与非缺血性扩张型心肌病的患者有预后价值。在一项例扩张型心肌病并且有正常心外膜冠状动脉的患者，在随访中位数22月中，经胸双密达莫负荷超声心动图正常测得的CFR≤2是死亡和自发性疾病进展的独立预后因素[9]。在一组例已知或怀疑的CAD，双密达莫负荷超声心动图显示室壁运动正常，在一个相对较短随访期（16月），CFR≤2（27％的患者）也被发现是死亡和心肌梗死的独立预后因素[10]。
心肌声学造影
用微泡心肌造影超声心动图（MCE）已被用来评估心肌灌注，因而可用来测定CFR。微气泡尺寸和流变性类似于红细胞，可以静脉给药。由于微气泡在血管腔的空间内停留，回波信号的强度反映的微泡在血管腔内的浓度，通过绘制在兴趣区的心肌的回声强度-时间曲线，来评测心肌灌注。最大充血和静息时血液量比值提供了一个近似的CFR。最近，用一种体积模型通过MCE可测得绝对的心肌血流量（毫升/分钟/克），并已用PET验证[11]。
在PCI术中，尽管有通畅的外膜冠状动脉仍有可能无复流或慢回流。冠状动脉微血管功能障碍被认为是一个重要的机制，心肌缺血再灌注成功是依赖于除了梗死相关动脉通畅，还需冠状动脉微血管的完整功能。由于它的高空间分辨率，MCE可评估无复流的空间范围，这已被证明与梗死面积和临床结果相关，然而，MCE评估的再灌注后无复流范围可能低估了最终梗死无复流的空间范围（由于反应性充血的大小）。有认为是再灌注后48小时后是心肌声学造影评估梗死面积的适合时机。MCE的评估心肌灌注缺损大小作为微血管功能指标，是ST段抬高心肌梗死再灌注成功后，随访中左心功能的强大的预测指标[12]。
（2）侵入性方法
在心导管实验室内，冠状动脉微血管功能可用多普勒导丝或头端有温度和压力双传感器的导丝插入冠状动脉冠状动脉内进行有创评估。亦可用TIMI帧计数或心肌充血积分来评估。
高频率（14兆赫）多普勒流导丝可插入冠状动脉近端部分，冠状动脉和静脉注射腺苷已被用来诱导充血而测量CFR。然而，用这种方法，只能测血流速度，但不能测血流量。在测量的CFR的另一个限制是其重复性差，对血液动力学变化敏感。主要是由于对基线流速的变化的敏感度。CFR可随心率和收缩的变化而显著变化，而并不是微血管功能的变化，在一些研究中，如前所述，CFR的测量变异系数可能高达20％。
微循环阻力指数
前动脉和小动脉是形成大部分冠状动脉阻力的所在。而在其后微血管或称之为微循环阻力约占总阻力的30％，但微血管总的截面积相对于心外膜冠状动脉是巨大的，血流极缓慢，跨微循环的压力下降（在最大充血状态下）即压降近为零，绝对的冠脉流量很难在导管实验室测量，因此，真正的微循环阻力不能在临床上测量。冠状动脉远端的平均压力与血流通过微血管的时间的乘积，即微循环阻力指数（IMR），可定量地反映微循环阻力水平。
血流通过时间可以用温度稀释法测得，并已发现与冠状动脉血流量相关性很好。通过冷盐水注射用带有温度和压力双传感器冠状动脉导丝（拉迪医疗系统，美国明尼苏达州圣保罗，圣裘德医疗）观察在注射部位远端的温度变化的。来测得血流通过时间[13,14]。IMR由远端冠状动脉压力和最大充血状态下温度稀释法测得的血流通过时间来计算出，已证实与在动物模型中的真实测得的微血管阻值良好相关[15]。
与CFR的测量不同，IMR的变异性要低得多，并且不受血流动力学变化明显影响。IMR的测量的另一个优势是，即使存在的外膜CAD仍可评估微血管功能。由于近端冠状动脉狭窄远端冠状动脉压力下降，血流通过时间随之延长，因此，IMR（即冠状动脉远端的平均压力与血流通过微血管的时间的乘积）相对无变化[16]。此外，也可以同时测量血流储备分数（FFR），并能为区分微血管功能障碍还是心外膜冠心病提供进一步帮助。
急性心肌梗死成功的直接PCI后，测得的IMR是6个月随访是预测心肌活力和左心室功能的恢复预测因子[17]。在29例急性ST段抬高心肌梗死接受血管成形术，峰值肌酸激酶与血管成形术后即刻的IMR良好相关。但不与其他微血管功能障碍指标相关，包括CFR和TIMI的帧计数。只有IMR与3个月随访的左心室功能相关[18]。显而易见，在导管室内测得的IMR指示的冠状动脉微血管功能，无论是在在急性期的临床应用以及长期疗效的预测，IMR提供一个相对简单的测量方法。
AMI再灌注治疗后常用的TIMI帧计数和心肌充血评分、心肌呈色分级（或TIMI心肌灌注分级）是视觉评估，评比分一直被认为是不良预后的独立预测因素[19]。然而，其主观性质，需要一个有经验的观察员，并重复性差限制了其广泛使用。校正TIMI帧数是动态影像中从注射对比剂到冠状动脉远端的帧数[20]，通常是观察AMI的梗死相关动脉，该方法便于TIMI血流等级的标准化和血管造影试验间的数据的比较。梗死相关动脉再灌注成功后早期，以及非罪犯血管血流量减少也被发现是由于冠状动脉微血管功能障碍。心肌充血评分和校正TIMI帧计数已被用来评估使用远端保护装置、去血栓设备、药物的方法以及急性心肌梗死的组织灌注成功率。然而，心肌的充血积分和TIMI帧计数，充其量是冠状动脉微血管功能的半定量评估，并不能定量测量血流量、流速或心肌血容量。
周围血管内皮功能的测量作为替代性评估
由于影响微血管功能的主要因素为血管内皮，而血管内皮功能障碍是一种全身性的过程，末梢循环内皮功能的评估，可作为冠状动脉血管内皮功能的替代。这种做法是诱人的，因为评价主要方法为超声波检查，无创伤，良好的相关性已被证实在冠脉循环和前臂血管乙酰胆碱的反应的试验中[21]。已经应用于修正危险因素、生活方式的改变、药物干预对血管内皮功能的影响评价。
其他如静脉闭塞体积描记法，激光多普勒弹性计以及的血管内皮功能的循环标志物的测量技术已被开发出来，但他们的讨论超出了本文的范围。
结论
冠状动脉微循环的重要性已被牢固确立，可以是发生血管疾病的最早表现，它的功能可以由血管危险因素的存在受到损伤，而修正危险因素后，早期冠状动脉微血管功能障碍可能是可逆的，已发现冠状动脉微血管功能障碍对多种心血管疾病的预后价值。可用侵入性和非侵入性来评估，在一般情况下，是利用指示剂或示踪剂稀释技术。通过使用这些技能够评估冠状动脉微血管功能开辟了新的机遇，可发现早期功能障碍，并可能允许在可逆转的变化早期干预。还可根据冠状动脉微血管功能状态进行风险分层，监测对治疗的反应。虽然所有患者冠状动脉微血管功能的日常评估也许是不可能的或不可建议做，明智地使用在这篇文章中提到的技术，在适当的临床情况来评估冠状动脉微血管功能可进一步提高病人治疗和改善预后。
来源：心血管网
