心内空间
类风湿关节炎合并心血管疾病的机制及风险管理作者：伍满燕李玉慧张萍文章来源：中华心血管病杂志,,43(04)
类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种全身性自身免疫性疾病，以滑膜关节慢性炎性病变为主，并累及心、肺、神经、血液等器官和组织。与一般人群相比，RA患者心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的发病和死亡风险较高[1]。增加的风险不能完全用传统心血管危险因素来解释，尽管它们确实在其中起了部分作用。目前，RA导致CVD的确切机制还不清楚，炎症是联系RA与CVD的最重要因素，贯穿动脉粥样硬化的整个过程，并加强了部分传统危险因素的作用。RA心血管风险的管理应该是强制性的，如何执行仍然有待讨论。本文对RA合并CVD的流行病学、发病机制、风险评估和管理进行综述。一、RA伴发CVD的流行病学1发病率高一项纳入15个国家例以上RA患者的横断面研究显示：RA总的心血管发病率为9%，各国波动于4%～18%，其中阿根廷与法国的心血管发病率低于5%，而德国、波兰、芬兰、英国和美国的发病率均高于10%[2]。国内一项多中心RA患者冠心病危险因素现况调查显示，RA患者的冠心病发病率为3.5%，显著高于我国正常人群[3]。2识别率低心脏症状与关节炎症状相比更隐匿；风湿免疫科医生缺乏心血管方面的专业知识，心内科医生同样对抗风湿药物以及RA本身引起的心血管损害认识不足；RA合并CVD患者心血管症状不典型，如合并心肌缺血时很少出现心绞痛症状，合并慢性心力衰竭时左心室射血分数可正常。在一项大规模的临床研究中，RA组发生急性心肌梗死的风险是非RA组的3.17倍，不典型心肌梗死的发病率是非RA组的5.86倍，心绞痛的发病率是非RA组的60%[4]。上述因素导致RA伴随的CVD易被漏诊或误诊。3病死率高研究表明，RA患者平均寿命较正常人群低，死亡风险较高，CVD是其主要原因[5]。在一项荟萃分析中，纳入了24个观察性队列研究共例RA患者，共发生次致命性心血管事件，RA患者的心血管病死率是整体标准病死率的1.5倍，表明RA的心血管病死率增加了50%[6]。4治疗率低RA患者合并高血压、糖尿病和高脂血症时，规范治疗率低于非RA患者，40%～45%RA合并高血压患者的血压没有达到目标值[/90mmHg(1mmHg＝0.kPa)][7]。可能原因包括：患者只在风湿免疫科随诊，而不在心血管专科诊治；患者不重视心血管传统危险因素的危害。二、RA伴发CVD的机制1传统危险因素的作用不容忽视一些传统心血管危险因素在RA人群中更为常见，例如吸烟、高血压、血脂异常和糖尿病等[7]，可能原因包括：系统性炎症导致血脂异常及胰岛素抵抗；RA患者由于疾病本身的症状和体征(如关节痛和晨僵)以及对病情加重的恐惧，更缺乏体力活动；糖皮质激素、非甾体抗炎药以及某些抗风湿药物的副作用。2全身炎症加速动脉粥样硬化的进展RA伴随的全身炎症反应在动脉粥样硬化进展中起到非常重要的作用，可导致脂质异常、氧化应激增加、内皮功能障碍、动脉僵硬度增加、胰岛素抵抗加重等，从而促进粥样硬化斑块进展。1．炎症导致脂质异常：
多数研究认为，未经治疗的RA患者高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C)水平较同条件的健康者低，致动脉粥样硬化指数(甘油三酯/HDL-C)较高，但对总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)水平的研究结论不一致[8]。随着病程进展，脂质水平与RA疾病活动度呈负相关，病情越重，血脂总体水平越低，但其致动脉粥样硬化的作用并未减低。而经抗风湿治疗炎症减轻后，血脂水平相应升高[9]。造成这些现象的原因可能是炎症通过某些途径改变脂蛋白结构，如肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)等炎症介质可改变LDL-C颗粒的大小和密度，从而增强其致动脉粥样硬化作用，还能刺激单核细胞和内皮细胞分泌超氧化物，增加低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)的氧化修饰。炎症介质也可以改变高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)的结构，使其转运粥样斑块中胆固醇的能力和抗氧化能力下降[10]。RA患者磷脂酶A2-ⅡA分泌水平升高，且升高程度与C反应蛋白水平呈正相关，使得发挥逆转运胆固醇作用的小HDL水平降低。甚至有报道认为，RA患者的HDL并不能保护LDL免受氧化，即使在疾病控制良好的情况下，大约20%RA患者的HDL实际上促进了LDL氧化[11]。对氧磷酶(paraoxonase,PON)在体内外均可阻止LDL氧化。RA患者PON水平降低，下降程度与C反应蛋白水平呈强相关，提示炎症可能通过调节PON活性影响RA患者的血脂谱。2．炎症增加氧化应激：
二甲基-L-精氨酸(asymmetricdimethylarginine,ADMA)是一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)内源性阻滞剂，可作为氧化应激的指标之一。RA高水平的TNF-α能阻断ADMA的降解，导致RA患者ADMA水平升高，氧化应激增加，抗氧化能力下降，加速血管的动脉粥样硬化进程。3．炎症致内皮功能障碍：
TNF-α还可以通过干扰蛋白激酶B(Akt)，导致内皮功能障碍，还能通过抑制环氧化酶(Cox)1活性，诱导内皮功能障碍加重。4．炎症致胰岛素抵抗：
RA患者高水平的TNF-α抑制骨骼肌等对葡萄糖的摄取及利用，加快脂肪组织溶解，导致胰岛素抵抗。脂肪组织释放的脂肪酸诱导巨噬细胞产生进一步的炎症反应，形成正反馈，从而产生更多的TNF-α和白细胞介素6，使葡萄糖利用障碍加重[12]。3RA免疫异常加重动脉粥样硬化RA患者存在细胞免疫异常。CD4阳性而CD28阴性(CD4＋/CD28–)的T细胞亚群在不稳定性心绞痛和RA患者的外周血中均升高。内皮源性抗原在RA患者中表达增加，刺激CD4＋/CD28–T细胞增生，TNF-α参与下调CD4＋辅助T细胞表面CD28的表达。CD4＋/CD28–T细胞与血管或组织损伤有关，它们可能会增加斑块的不稳定性。CD4＋/CD28–细胞亚群持续增多的RA患者比没有增多患者出现更明显的亚临床动脉粥样硬化迹象，如颈动脉内膜中层厚度增加，内皮功能下降[13]。RA的体液免疫异常同样参与动脉粥样硬化的发生。抗心磷脂抗体阳性的RA患者颈动脉壁较对照组更厚，尤其是中高滴度抗体的患者[14]。抗环瓜氨酸肽(cycliccitrullinatedpeptide，CCP)抗体是与RA患者发生CVD相关的自身抗体。抗CCP抗体对RA具有较高的特异性，而且是关节结构性损伤的预测因子。抗CCP抗体阳性的RA患者颈动脉中层较阴性者更厚。4RA携带易感基因基因多态性是联系RA与动脉粥样硬化的另一个因素，越来越多的研究报道RA易感基因如HLA-DRB1-SE、TRAF1/C5、STAT4与较高的心血管风险及不良预后有关[15]。最具代表性的是HLA-DRB1-SE等位基因，尤其是杂合体，与RA全因死亡及心血管死亡事件有关。三、RA心血管风险评估目前，在预测CVD风险的模型中应用最广泛的是Framingham风险评分和欧洲SCORE评分，但这2个模型都不能准确预测RA的心血管风险。越来越多的证据表明，RA患者的心血管风险增高，但缺乏RA心血管风险精细管理的措施及危险分层。因此，欧洲抗风湿联盟专家委员会(EULAR)发布了年RA心血管风险管理指南[16]，推荐所有RA患者每年均进行心血管风险评估，并根据抗风湿治疗的改变而随时重新评估患者的心血管风险。EULAR首次尝试修订SCORE评分模型，当RA患者存在以下3种情况中的2种时，应将风险评分乘以1.5：病程10年；类风湿因子或抗CCP抗体阳性；和(或)有关节外表现。但是，仍有很大比例的高危患者不能被识别出来。年荷兰心血管风险管理指南同样建议为RA修订标准化风险评估方法[17]。其建议，根据欧洲SCORE评分表评估RA患者的心血管风险时，患者的年龄须再加15年。但是，这种方法同样缺乏支持证据。因此，迫切需要进一步的研究来探索更准确的评估方法。四、RA心血管风险的管理1充分控制RA病情全身炎症在AS发展过程中的作用至关重要，因此，控制原发病是降低CVD发病率的前提。研究证明，早期有效抗风湿治疗与较低的心血管风险独立相关。目前证据最多的药物是甲氨蝶呤和TNF-α阻滞剂[18,19]，甲氨蝶呤可致高同型半胱氨酸血症，因此需同时补充叶酸。非甾体抗炎药对心血管系统的危害仍有待进一步研究，指南建议临床医生对同时合并心血管危险因素或已患CVD的RA患者使用此类药物时仍需谨慎[16]。萘普生的心血管安全性最高，建议非用不可时首选萘普生，并规律监测血压及肾功能。糖皮质激素对某些心血管危险因素有负面影响，但又具有强大的抗炎及抗动脉粥样硬化效应，其对RA心血管风险的影响尚不明确，指南推荐必须给予皮质醇类药物时，应使用最低剂量[16]。2调整生活方式RA患者调整生活方式主要包括3个方面。第一，鼓励并指导患者戒烟。吸烟不仅在RA发病过程中起着重要的作用，并且与较高的疾病活动度、不良的预后有关[20]，因此，戒烟可使RA人群更加受益。第二，体育锻炼。运动可以预防CVD及其危险因素，甚至包括炎症[21]，鼓励RA患者进行体育锻炼能有效预防心血管事件。第三，地中海饮食。地中海饮食富含ω-3不饱和脂肪酸，研究表明ω-3不饱和脂肪酸不仅可以降低心血管风险，还可以减轻RA患者的慢性炎症[22]。3药物治疗1．调脂药物：
近年的一项研究表明，炎症性关节炎患者接受他汀类药物治疗可以降低LDL-C水平及心血管风险[23]，一级预防的获益取决于年龄和其他危险因素。目前仍不确定RA患者该何时开始预防性调脂治疗，指南推荐RA患者与糖尿病患者一样，应该早期强化调脂治疗，使LDL-C2.5mmol/L[17]。Ridker等[24]的研究发现，给予健康人口服他汀类药物后，主要不良心血管事件发生率降低，而高敏C反应蛋白水平升高，说明他汀类药物除调脂效应外，其抗炎效应在心脏保护中也起着重要作用。推测对于RA这类特殊人群，他汀类药物的心脏保护效应也许会更好。但是，近期发表的一项观察性研究却发现，他汀类药物对慢性病(包括RA)患者的有效性不如其他人群[25]。因此，需要更多的随机对照试验来评估他汀类药物的真正效应。2．降压药物：
尽管缺乏前瞻性研究数据的支持，指南仍推荐RA患者应严格控制收缩压mmHg[17]。目前有关RA患者首选降压药物的数据不多，有些证据支持血管紧张素转换酶抑制剂可使RA患者获益。Flammer等[26]发现使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗8周后，RA患者的内皮功能得到改善，CD40水平降低。3．抗血小板药物：
尽管RA患者动静脉血栓发生率增加[27]，但是目前还没有RA患者采用抗血小板治疗来降低心血管风险的研究。一般不推荐阿司匹林与其他非甾体抗炎药联合使用，因为可能会降低阿司匹林的抗血小板作用。需要进一步的研究来证实抗血小板治疗的有效性及安全性。总之，RA患者易患CVD，对于这类人群，必须严格地控制原发病和心血管危险因素。恰当的心血管风险管理需要风湿科或心内科医师与患者的共同努力。在临床诊治的过程中，风湿科与心内科医生需充分认识RA合并CVD的风险，并合理选择和调整用药，才能有效治疗RA，同时减少CVD的发生。患者则应积极配合戒烟，坚持体育锻炼，合理饮食，定期进行心血管风险评估。中华心血管病杂志