李洪超张心科金雪晶初云波符一男马爱霞
中国药科大学国际医药商学院医药经济研究所，南京?
目的系统评价阿法骨化醇治疗骨质疏松的疗效。方法以“阿法骨化醇”或“alphacalcidol”为主题词，检索国内外～年期间发表的相关文献；以Jadad评分标准结合Cochrane简单评价方法评价纳入的研究质量，以Review?Manager5.0.25进行Meta分析。结果共检索到中文文献篇，英文文献99篇，符合纳入标准的中文文献有12篇，英文文献13篇；25篇纳入的文献共分拆成29项随机对照研究。阿法骨化醇防治男性骨量流失的效果优于其他药物，而对女性没有明显优势；阿法骨化醇对继发性骨质疏松患者血磷、碱性磷酸酶和骨折率的疗效显著优于其他药物，而对骨密度（BMD）和血钙的疗效没有显著差异，在其他适应证方面没有明显优势。0.5μg/d剂量对BMD和血磷的影响显著。联合用药时，阿法骨化醇组疗效明显优于对照组；阿法骨化醇与安慰剂或空白组比较，在血钙和骨折率指标上有显著的优势；与钙剂比较，在BMD、血磷和碱性磷酸酶上显著优于后者，但其中有联合用药的影响；与其他药物比较，在BMD、血磷、血钙、碱性磷酸酶这四个指标上疗效相当，在骨折率指标上劣于二膦酸盐。结论本研究证据为较高强度。研究显示，阿法骨化醇对男性骨质疏松患者和继发性骨质疏松有较好疗效；0.5μg/d和0.1μg/d剂量优于其他剂量组；联合用药比单用药疗效更好。阿法骨化醇和安慰剂、空白或钙剂比较，总体上疗效更优；与他药物比较，在BMD、血磷、血钙、碱性磷酸酶四个指标上疗效相当，在骨折率指标上劣于二膦
酸盐。
阿法骨化醇；骨质疏松；骨密度；血钙；血磷?碱性磷酸酶；骨折率；系统评价
原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，以导致骨的脆性增高而骨折危险性增加的一种全身骨病[1]。具体表现为骨矿物质和基质比例减少；骨吸收和骨形成失衡；骨力学强度降低，使载荷承受力降低而易于发生细微骨折或完全骨折。世界卫生组织(WHO)以骨密度是否低于年轻成人骨量峰值2.5个标准差以上来判断是否有严重骨质疏松[2]；日本卫生福利部则建立了以骨量减少、骨折、年龄、腰痛和（或）背痛，以及血钙、血磷、血清碱性磷酸酶为指标的多维评分体系来诊断绝经后骨质疏松[3]。我国骨质疏松的诊断原则主要参考WHO的标准并增加了骨折的指标；若无骨密度峰值资料，则参考日本年改版的标准，以骨量流失25%以上及一处或多处骨折来评估严重骨质疏松[1]。
全球骨质疏松患者超过2亿人，1/3的女性和1/8的男性会出现骨质疏松，髋部、前臂和脊椎骨折的综合众生风险约为40%，相当于心血管疾病的风险。根据～年由卫生部科教司组织的全国骨质疏松流行病学调查估计，中国年50岁以上人群中约有万人（男万，女万）患有骨质疏松症，约万人存在低骨量（男，女）；60岁以上老年人骨质疏松症发病率明显升高，女性尤其突出[4]。此外，年国家卫生部发布的居民慢性疾病患病率调查结果显示，我国骨质疏松症患病率已达8.8%，在所有慢性疾病的患病率中位列第三，仅次于高血压和胃肠炎的患病率，严重影响着人民群众的健康。
目前用于治疗骨质疏松的药物主要有维生素D及其类似物，如阿法骨化醇(alphacalcidol，ALF)和骨化三醇（calcitriol）等，二膦酸盐如阿伦膦酸盐(alendronate)、利塞膦酸盐(risedronate)等，以及降钙素(calcitonin)，也可以使用荷尔蒙补充疗法。阿法骨化醇是最早用于骨质疏松防治的药物，其药理作用为减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌；增加小肠对钙的吸收，提高血钙水平；反馈性抑制PTH的分泌，从而减少骨钙的流失。近年来出现了很多关于阿法骨化醇的临床试验，但普遍存在方法学缺陷、样本量太小的问题，研究的可靠性不高。国外对阿法骨化醇的Meta分析中罕有纳入中文文献的。因此，为评价阿法骨化醇临床疗效，本研究通过系统评价的方法对国内外公开发表的研究进行Meta分析。
一、材料和方法
（一）文献检索策略
以“阿法骨化醇”或“alphacalcidol”为主题词，检索国内外～年期间发表的相关文献。以Jadad评分标准结合Cochrane简单评价方法评价纳入的研究质量，以ReviewManager5.0.25进行Meta分析。
（二）文献纳入标准和排除标准
1.纳入标准
（1）随机对照试验（观察期超过3个月）的研究。
（2）研究对象：骨量减少、绝经后和原发性骨质疏松患者、继发性骨质疏松患者以及（肾病等引起的）继发性甲状旁腺功能亢进症患者等患有阿法骨化醇适应证的患者。
（3）干预措施：试验组为阿法骨化醇单用药或联合用药(联用雷洛昔芬或不同形式的钙剂)；对照组为安慰剂或空白、钙剂、阿法骨化醇的不同剂量或不同给药途径，其他抗骨质疏松药如阿伦膦酸盐、雷洛昔芬、阿仑膦酸盐以及依替膦酸盐、维生素D等。
（4）产出指标：主要产出指标包括以下任意一项：①骨密度(BMD)，包括全身、腰椎(Lumbarspine)、股骨颈(Femoralneck)、掌骨(Metacarpus)、髋部(Hip)、股骨大转子(Tro-chanter)、全颈(Totalneck)、Ward’s三角(Ward’striangle)、跟骨、尺骨、桡骨末端(Ultradistalradius)以及桡骨末端1/3距离处(Distal1/3radius)等；②生化指标，包括血钙(SerumCalcium)、血磷(SerumPhosphorus)、血清碱性磷酸酶(SerumAlkalinePhosphatase,ALP)；③骨折率。
（5）完整的基线数据，包括产出数据或变化值（与基线的差值），以均值和标准差表示；若无基线数据则需要有基线可比性说明。试验组和对照组样本数据，随访时间。
2.排除标准
（1）研究为非随机对照试验，如回顾性研究、观察性研究或综述等；
（2）重复发表的研究仅保留最近年份的；
（3）无所需产出指标，或产出以百分比变化值表示；
（4）动物实验研究。
（三）数据提取
根据Cochrane系统评价员手册推荐的指南，结合本研究目的和质量评价要求使用MicrosoftExcel制作数据提取表。提取数据主要包括：
（1）文献情况：作者、发表年份和研究设计等。
（2）方法学质量评价指标：是否随机、是否盲法、失访/退出描述情况、是否分配隐藏和基线可比性等。
（3）研究对象：受试者纳入和排除标准、样本量、失访和退出人数、年龄和性别比等。
（4）干预措施：药物、剂量、给药途径和疗程等。
（5）研究结果：骨密度，生化指标产出（或变化值）数据，骨折发生率。
（四）方法学质量评价
以随机、盲法、失访/退出、分配隐藏和基线可比性五项指标评价纳入研究的方法学质量。其中，随机、盲法和失访/退出用Jadad评分标准（表1）进行评价，5分为高质量研究，3～4分为较高质量研究，1～2分为低质量研究。分配隐藏和基线可比性按照简单方法评价。分配隐藏分为四级：方法正确(Adequate)为A级，不清楚(Unclear)为B级，方法不正确(Inadequate)为C级，未实施（NotUsed）为D级。基线可比性分为三级：报道并可比性良好为A级，不清楚为B级，基线不可比（有显著差异）为C级。因为Jadad评分标准更加细化，因此Meta分析过程中以Jadad得分为分组依据而不考虑分配隐藏和基线可比性，分配隐藏和基线可比性仅作为衡量各项研究可能发生偏倚的危险程度。
（五）统计方法
使用CochraneCollaboration提供的ReviewManager(RevMan)5.0.25进行Meta分析，除研究中具体说明以ITT原则分析外，其余均使用PP原则进行分析。如果计数资料中事件发生数为0，RevMan自动调整为0.5；若两组事件发生数均为0，则手动调整为1，敏感性分析表明结果不影响统计显著性检验。
参考WHO和日本的骨质疏松诊断原则，以骨密度（BMD）、血钙(Ca)、血磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)和骨折率作为产出指标合并分析。根据研究间临床异质性来源和特征，按疾病类型、性别、疗程、干预、治疗模式、对照类型和研究质量划分亚组，分析阿法骨化醇的疗效。
1.效应量和置信度
对BMD、Ca、P和ALP四项连续型变量，采用标准均数差(SMD)作为效应量；骨折率为二分类变量，使用风险比(RR)作为效应量合并分析。合并效应量检验的显著性水平(α)为0.05，异质性检验显著性水平为0.1。总体和各亚组估计值以点估计值和95%置信区间(95%CI)表示。
2.异质性分析
纳入的研究若存在明显的临床异质性，如研究对象、干预措施、疗程等显著不同，则原则上不直接合并而分亚组分析。亚组内，统计学一致性采用卡方检验和I2统计量判断是否有异质性，若P＞0.10，则认为没有异质性，若P0.10，则认为研究间具有异质性；若I%则异质性较小，25%I%则存在中度异质性，若I%则认为各研究间存在实质性的异质性。
3.模型选择
最新的研究[5]认为，首先使用固定效应模型合并分析，当异质性检验显著时再使用随机效应模型的做法是错误的。统计模型的选择，即使用固定效应模型还是随机效应模型不应该基于统计学异质性分析结果（特别是当统计学检验效能较低的时候），而应当仅仅基于纳入的研究是否具有相同的效应(白癜风能传染吗白癜风能治好吗
